Els últims avenços en la investigació sobre el càncer de pulmó posen el focus en la millora dels tractaments per a dos subtipus moleculars de la malaltia, els pacients amb mutacions BRAFV600E i KRASG12C, que sovint desenvolupen resistència als tractaments actuals. Dos estudis, publicats a la revistes científiques Cell Reports i Nature Communications i que han comptat amb la col·laboració dels grups de recerca dels Drs Alberto Villanueva i Ernest Nadal, de l’IDIBELL i l’ICO, aporten noves estratègies que podrien oferir opcions més efectives per a aquests pacients. De fet, en la realització d’aquests dos estudis han estat claus els models preclinics avançats generats a través de biòpsies de pacients i les línies cel·lulars derivades dels PDOX (orthoxenografts derivats de pacients i generats en models animals) generats per professionals de l’IDIBELL i l’ICO, que han estat fonamentals per a poder validar les potencials aproximacions terapèutiques que indiquen els resultats.
Combinacions terapèutiques que obren les portes a nous tractaments
En el cas dels tumors amb mutació BRAFV600E, el tractament habitual consisteix en la combinació dels fàrmacs dabrafenib i trametinib, que bloquegen les kinases RAF i MEK. Tot i que aquest tractament prolonga la supervivència en comparació amb les teràpies d’un sol agent, la progressió de la malaltia sembla inevitable. En l’estudi publicat a Cell Reports, l’equip d’investigació ha utilitzat la tècnica CRISPR i la seqüenciació d’ARN per identificar vulnerabilitats en les cèl·lules persistents i en les resistents a aquests fàrmacs, obtingudes a partir dels PDOX. Han pogut observar que, a causa de l’estrès oxidatiu provocat pel tractament amb dabrafenib/trametinib, aquestes cèl·lules persistents i resistents són més sensibles a la ferroptosi, un tipus de mor cel·lular que es dona quan s’acumula molt ferro a la cèl·lula i aquesta no pot neutralitzar-ne l’estrès oxidatiu. Aquesta sensibilitat suggereix noves vies terapèutiques per abordar aquestes resistències, incloent l’ús d’inhibidors d’histona desacetilasa (HDAC) o de GPX4, molècules que a l’estendre temporalment l’estrès oxidatiu en la cèl·lula afavoreixen la mort cel·lular i milloren la resposta al tractament.
Per altra banda, els càncers de pulmó relacionats amb tumors amb l’oncogen KRASG12C han estat tractats amb inhibidors selectius, com el sotorasib i l’adagrasib, que bloquegen l’oncogèn en el seu estat inactiu. Tot i així, molts pacients desenvolupen resistència a aquests tractaments a través de l’aparició de mutacions en aquest gen. Aquest nou estudi, publicat a Nature Communications, ha descobert que, a més de les mutacions adquirides, la progressió de la malaltia també pot estar causada per mecanismes adaptatius que augmenten la càrrega de KRAS en el seu estat actiu dins la cèl·lula, tot adquirint tolerància al tractament per inhibidors selectius. Els investigadors/es proposen una nova estratègia terapèutica: la utilització d’un inhibidor que ataca KRAS en el seu estat actiu, anomenat RMC-6291. Els resultats dels anàlisis preclínics, elaborats gràcies als PDOX mencionats anteriorment, suggereixen que combinar aquest fàrmac amb inhibidors de l’estat inactiu pot ser una alternativa prometedora per superar la tolerància als tractaments amb sotorasib i adagrasib.
Així doncs, els resultats d’aquests dos estudis preclínics en models cel·lulars i PDOX representen un pas important cap a tractaments més precisos i eficaços contra el càncer de pulmó. Un cop passi a la fase clínica, podria obrir-se la porta a noves combinacions terapèutiques que podrien millorar les perspectives de molts pacients que pateixen aquesta malaltia.
L’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca en biomedicina creat l’any 2004. Està participat per l’Hospital Universitari de Bellvitge i l’Hospital de Viladecans de l’Institut Català de la Salut, l’Institut Català d’Oncologia, la Universitat de Barcelona i l’Ajuntament de l’Hospitalet de Llobregat.
L’IDIBELL és membre del Campus d’Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. L’any 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres d’investigació espanyols acreditats com a institut d’investigació sanitària per l’Instituto de Salud Carlos III. A més, forma part del programa “HR Excellence in Research” de la Unió Europea i és membre de EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, l’IDIBELL és un Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).