Les leucodistròfies són un grup heterogeni de malalties rares d’origen genètic que afecten la mielina, la substància blanca del cervell. Fins ara s’han identificat més de 100 gens causants d’aquestes patologies. Amb els mètodes actuals, s’obté el diagnòstic molecular només en la meitat dels pacients. Una nova estratègia de medicina genòmica ha millorat la taxa diagnòstica, ha permès descobrir nous gens causants d’aquestes malalties i ha ampliat els quadres clínics descrits.
L’estudi, en el qual han participat departaments de neurologia pediàtrica i d’adults de diversos hospitals terciaris espanyols, ha estat liderat per la Dra. Aurora Pujol, metgessa genetista i professora ICREA a l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i el Centre de Recerca Biomèdica a la Xarxa de Malalties Rares (CIBERER).
L’estratègia utilitzada combina l’anàlisi d’exomes i genomes mitjançant un algorisme computacional -un primer pas cap a la intel·ligència artificial- que utilitza les dades clíniques dels pacients per generar xarxes d’interactomes (interaccions moleculars entre les proteïnes) i prioritzar variants. També realitza estudis funcionals en cèl·lules derivades dels pacients per confirmar variants de significat incert. A més, hi intervenen neuròlegs en tot el procés, des de la descripció exhaustiva del cas fins a la selecció de variants.
“El treball en equip multidisciplinari és necessari per arribar a l’èxit en la majoria dels casos i som afortunats de comptar amb la implicació dels clínics i els excel·lents serveis de seqüenciació del Centre Nacional d’Anàlisis Genòmics (CNAG)”, comenta la Dra. Pujol, cap del grup de Malalties Neurometabòliques de l’IDIBELL.
Els autors d’aquest treball, publicat a la revista Neurology, han realitzat una anàlisi de 126 pacients amb leucodistròfies de diferents edats que no havien estat diagnosticats amb els estudis clínics i moleculars actuals, incloent-hi panells de gens NGS o exomes clínics, i han aconseguit una taxa diagnòstica del 72%. A més, han identificat nous fenotips, 9 nous gens causants de leucodistròfies i diversos gens mutats que contribueixen al quadre clínic en 5 famílies.
Aquest estudi confirma la gran heterogeneïtat genètica de les leucodistròfies, amb 57 gens identificats en els 91 casos diagnosticats. A més, molts d’aquests gens no estan associats amb el concepte clàssic de les leucodistròfies, per la qual cosa no estaven inclosos als panells NGS que s’utilitzen actualment per al seu diagnòstic.
“Amb la nostra anàlisi, hem aconseguit arribar al diagnòstic en sis mesos de mitjana, un gran avenç en comparació de l’odissea diagnòstica prèvia d’aquests casos, que s’allargava una mitjana de 10 anys. Més enllà de facilitar el consell genètic d’aquestes famílies, el diagnòstic molecular ha millorat el maneig clínic del 32% dels pacients. En alguns casos, fins i tot hem pogut començar a testar opcions terapèutiques. A més, hem ampliat el coneixement científic sobre les funcions bàsiques del cervell al poder identificar la causa genètica de noves síndromes no descrites fins ara. Per tot això, proposem un canvi de paradigma diagnòstic per aplicar l’exoma complet (WES), o millor la seqüenciació del genoma complet (WGS) com a test d’elecció amb millor relació cost/eficiència en la majoria de casos de leucodistròfia”, destaca la Dra. Pujol.
Aquest estudi ha estat finançat pel programa URD-Cat, CIBERER, La Marató de TV3, l’Institut de Salut Carlos III, la Fundació Hesperia i el CNAG. A més, compta amb la col·laboració de l’Associació Espanyola contra la Leucodistròfies (ALE-ELA Espanya). Hi han participat els investigadors del CIBERER Luis Pérez Jurado i Rafael Artuch, així com els membres de grups clínics vinculats al CIBERER Mireia del Toro, Alfons Macaya i Luis González Gutiérrez-Solana, a més d’Adolfo López de Munain (Hospital de Donostia i CIBERNED) i Sergio Aguilera (Complex Hospitalari de Navarra), entre d’altres.
Sobre les leucodistròfies
Les leucodistròfies són un grup de trastorns genètics rars que afecten el sistema nerviós central tot presentant danys a la substància blanca (o mielina) del cervell. Es coneixen més de 100 tipus de leucodistròfies, amb una prevalença d’1 de cada 7.000 naixements. En alguns tipus, els afectats presenten quadres clínics al naixement, mentre que altres poden no causar símptomes fins que el nen comença a caminar, i alguns altres afecten principalment els adults. Són malalties progressives i sovint letals o severament incapacitants.
L’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca en biomedicina creat l’any 2004. Està participat per l’Hospital Universitari de Bellvitge i l’Hospital de Viladecans de l’Institut Català de la Salut, l’Institut Català d’Oncologia, la Universitat de Barcelona i l’Ajuntament de l’Hospitalet de Llobregat.
L’IDIBELL és membre del Campus d’Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. L’any 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres d’investigació espanyols acreditats com a institut d’investigació sanitària per l’Instituto de Salud Carlos III. A més, forma part del programa “HR Excellence in Research” de la Unió Europea i és membre de EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, l’IDIBELL és un Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).