Els trastorns del neurodesenvolupament són molt habituals i poden afectar fins a un de cada 100 infants. N’hi ha de greus, com l’autisme o la paràlisi cerebral, i de més lleus, fins i tot que no generen símptomes. Malauradament, molts continuen sense ser diagnosticats ja que se’n desconeix la base genètica.
Ara, un equip internacional liderat des de l’IDIBELL ha identificat les mutacions que causen un nou trastorn que, tot i minoritari, podria estar afectant a centenars de persones al món. En aquest cas, el gen implicat, PI4KA, és una peça clau en el metabolisme d’uns lípids essencials en el desenvolupament del cervell, els inositols, i les mutacions provocarien un greu trastorn neurològic i del sistema immunitari pel que fins ara no es disposava d’eines diagnòstiques.
L’estudi, encapçalat per la investigadora i genetista ICREA i cap del grup de Malalties Neurometabòliques de l’IDIBELL Aurora Pujol, ha diagnosticat deu pacients afectats d’aquesta nova malaltia i ha trobat el gen responsable mitjançant la seqüenciació del seu genoma. Els resultats s’han publicat a la revista líder del camp de neurociències Brain. D’aquests casos, quatre eren de l’estat espanyol, dos nens i dos adults, i els altres de centres internacionals de prestigi com ara el Broad Institute de Boston o el National Human Genome Research Institute de Bethesda, i els símptomes anaven des del retard global en el neurodesenvolupament i el dèficit intel·lectual, sovint amb crisis epilèptiques, fins a una simple coixesa.
Tal i com va fer aquest equip per identificar el gen SHMT2 com causant d’una nova malaltia genètica del sistema nerviós i cardíac, han utilitzat estratègies de medicina genòmica. Com en aquella ocasió, han utilitzat eines bioinformàtiques i bases de dades globals de pacients amb la plataforma GeneMatcher, eina per intercanvi de mutacions i símptomes, per tal de trobar més casos similars i poder confirmar i enriquir l’estudi.
Segons la Dra. Pujol, també cap del grup U759 del CIBERER, el gen implicat “és molt important per a la formació de la mielina, una substància vital per a la conducció dels impulsos elèctrics entre les neurones”. I segueix: “Una mielinització incorrecta fa que els nervis no puguin dirigir bé les senyals cap al cervell ni a la inversa, com passa a l’esclerosi múltiple, i que, per exemple, no es puguin enviar correctament missatges com moure una cama”.
A més, s’ha pogut demostrar a través de simulacions bioinformàtiques i estudis funcionals amb tècniques bioquímiques al laboratori que aquestes mutacions estarien malmetent la proteïna PI4KA, reforçant així la relació causa-efecte.
“Aquesta troballa permetrà identificar molts més casos de persones amb símptomes similars però que fins ara romanien sense diagnòstic i obre la porta a trobar un tractament per aquestes persones“, afirma la Dra. Pujol, que també destaca la tasca del Dr. Alfons Macaya, coautor de l’estudi i clínic que segueix a un dels pacients a l’Hospital de Vall d’Hebron.
En aquest sentit, l’equip d’investigadors ja ha començat a col·laborar amb el Broad Institute de Boston per identificar potencials fàrmacs fent servir eines d’anàlisi massiu. “El problema està en el fet que fins ara totes les alteracions relacionades amb aquest gen eren per un excés d’activitat i per tant tots els compostos que hi ha disponibles són per reduir-ne els seus efectes mentre que ara el que necessitem és potenciar-los“, explica la Dra. Pujol.
Un cop identificada una molècula que pugi potencialment combatre la malaltia, es faran estudis preclínics utilitzant mini-cervells creats a partir de cèl·lules pluripotents derivades d’aquests pacients, les quals ja han estat generades des del programa de Medicina Regenerativa de l’IDIBELL en col·laboració amb Dr. Ángel Raya, també investigador ICREA i la Dra. Antonella Consiglio experta en mini-cervells, ambdós professionals de l’IDIBELL. “Això permetrà accelerar el procés de desenvolupament del fàrmac, reduir els estudis amb ratolins i tenir molta més probabilitat d’èxit en els assajos clínics ja que podrem reproduir molt fidelment al laboratori el que està passant en els cossos d’aquests pacients“, conclou la Dra. Pujol.
Aquest projecte ha estat finançat amb fons de la Fundació La Marató de TV3, el projecte PERIS-URDCat de Medicina Genòmica del Departament de Salut de la Generalitat, la Fundació Hesperia, el Ministeri de Sanitat i la xarxa de recerca en malalties rares CIBERER.
L’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca en biomedicina creat l’any 2004. Està participat per l’Hospital Universitari de Bellvitge i l’Hospital de Viladecans de l’Institut Català de la Salut, l’Institut Català d’Oncologia, la Universitat de Barcelona i l’Ajuntament de l’Hospitalet de Llobregat.
L’IDIBELL és membre del Campus d’Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. L’any 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres d’investigació espanyols acreditats com a institut d’investigació sanitària per l’Instituto de Salud Carlos III. A més, forma part del programa “HR Excellence in Research” de la Unió Europea i és membre de EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, l’IDIBELL és un Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).