El diagnòstic precoç i la millora dels tractaments de càncer de mama han permès disminuir la seva mortalitat en els últims anys, arribant a índexs de supervivència del 85% avui dia. Tot i aquestes dades, el càncer de mama va ser dels tumors més freqüents al món el 2020, a causa fonamentalment del major cribratge de la població i factors socials com l’envelliment. La proteïna RANK juga un paper clau en el desenvolupament d’aquests tumors. Localitzada en la membrana de les cèl·lules, quan s’uneix a la seva parella RANKL envia senyals que estimulen el desenvolupament de la glàndula mamària. Quan aquestes proteïnes no funcionen correctament, les cèl·lules mamàries comencen a dividir-se i multiplicar-se descontroladament, el que dóna lloc al càncer de mama.

Investigadors del Centre d’Investigacions Oncològiques (CNIO) i de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), liderats per Eva González-Suárez, han trobat que una activació excessiva de la via de RANK provoca en les cèl·lules mamàries una doble funció: en les fases més inicials del càncer activa la senescència, que té un efecte protector i retarda l’aparició dels tumors; en les fases més avançades la senescència induïda per RANK afavoreix l’acumulació de cèl·lules mare en el teixit mamari, promovent el creixement del tumor i una major agressivitat. Els resultats de l’estudi es publiquen aquesta setmana a la revista Developmental Cell.

Els autors descriuen al llarg de l’article com passa aquesta doble activació de la senescència i les cèl·lules mare tumorals en resposta a nivells alts de RANK, per al que s’han emprat ratolins que produïen grans quantitats d’aquesta proteïna en les cèl·lules epitelials del teixit mamari. “Veiem que alts nivells de la proteïna RANK indueixen senescència i alhora una acumulació de cèl·lules mare, el que en principi sembla contradictori, però no ho és“, explica González-Suárez.

 

La proteïna RANK, de la formació dels ossos al càncer

Les proteïnes RANK han estat vinculades a la remodelació del teixit dels ossos, i el seu bloqueig mitjançant inhibidors com l’anticòs denosumab s’ha mostrat efectiu per al tractament de patologies relacionades amb els ossos com l’osteoporosi i les metàstasis òssies.

Aquestes proteïnes participen també en el desenvolupament de la glàndula mamària, que ocorre fonamentalment en les dones durant la pubertat, l’embaràs i el cicle menstrual en resposta a hormones sexuals. Quan aquestes proteïnes no funcionen correctament, les cèl·lules mamàries comencen a dividir-se i multiplicar-se descontroladament. “Hem detectat en aquest treball nivells anormalment alts de RANK en lesions preneoplàsiques de pacients amb càncer de mama“, relaten els investigadors. Com actua RANK en les cèl·lules de l’epiteli de les glàndules mamàries per afavorir el càncer?

González-Suárez descrivia per primera vegada el 2010 el paper clau d’aquesta proteïna en el desenvolupament del càncer de mama i proposava que la inhibició farmacològica mitjançant inhibidors de RANKL podria prevenir el càncer de mama. “Demostràvem el seu potencial terapèutic per al tractament de tumors de mama reduint recurrències i metàstasi, tant pel seu paper en les cèl·lules tumorals com per una reactivació de la resposta immune antitumoral” indica la investigadora.

 

Un mecanisme protector que es converteix en perjudicial

La senescència és un procés associat històricament a la protecció de les cèl·lules i els teixits. Les cèl·lules inicien el seu programa de senescència davant estímuls com l’activació de diversos oncogens -gens promotors de càncer-; l’absència o les errates en gens anticàncer; o l’escurçament dels telòmers -les estructures de proteïna que protegeixen l’extrem dels cromosomes-. Tots aquests estímuls són nocius, i la senescència provoca que les cèl·lules entrin en un estat de letargia per facilitar la integritat cel·lular. Però avui se sap que, a més del paper protector de la senescència davant el desenvolupament de malalties com el càncer, pot ser una arma de doble tall i afavorir processos patològics; per exemple, en obesitat i diabetis, juga a favor de la malaltia, augmentant la resistència a la insulina i la inflamació.

En el treball publicat a Developmental Cell els investigadors han descobert que, en fases inicials del càncer de mama, nivells alts de RANK en l’epiteli mamari en ratolins indueixen senescència i un retard en el desenvolupament dels tumors. Per contra, en fases més avançades dels tumors, van observar que la senescència afavoria l’acumulació de cèl·lules mare en el teixit mamari, el que provocava un major creixement tumoral i agressivitat.

“El sistema glandular conté cèl·lules mare, que són cèl·lules primitives que tenen la capacitat de diferenciar-se en diversos tipus cel·lulars i promoure la formació de tumors i augmentar la seva capacitat metastàtica“, diu González-Suárez la investigadora ja havia vist en estudis anteriors que RANK promou les característiques de cèl·lules mare en el teixit epitelial mamari de ratolí. Ara, els autors de l’estudi relacionen per primera vegada en càncer de mama la senescència amb un increment en les característiques de cèl·lules mare de teixit regulat per RANK, i com això provoca un increment en la progressió i agressivitat dels tumors.

 

Cèl·lules no tumorals que envien senyals per afavorir el càncer

En aquesta seqüència d’esdeveniments en què RANK està activat, l’equip ha observat que en les fases més primerenques de la malaltia, la senescència s’activava fonamentalment en les cèl·lules luminals de l’epiteli mamari, aquelles que estan més exposades a la llum dels conductes mamaris.

En el treball suggereixen que aquestes cèl·lules senescents, no tumorals, alliberen una sèrie de substàncies que actuen de forma paracrina -a distància sobre les cèl·lules veïnes- sobre cèl·lules luminals i basals, aquestes últimes allunyades de la llum dels conductes. En resposta a aquest estímul, les cèl·lules luminals i basals adquireixen característiques de cèl·lules mare, i tot i l’enganyós retard inicial, els tumors resultants són més agressius, creixen ràpidament, generant metàstasi en pulmó.

Estudis anteriors realitzats per González-Suárez i altres grups d’investigació apunten que els inhibidors de RANK podrien prevenir el càncer de mama i millorar el pronòstic de les pacients. “Actualment estan en marxa assaigs clínics preventius amb aquest tipus de compostos en un subgrup de dones portadores de mutacions en el gen BRCA1, que tenen un risc elevat de desenvolupar tumors de mama. La inhibició de RANKL es presenta com una alternativa molt menys agressiva a la mastectomia. En altres assajos es testa el potencial dels inhibidors de RANKL per millorar la supervivència en càncer de mama i també en altres tumors“, explica González-Suárez.

Aquest treball ha estat finançat pel Ministeri de Ciència i Innovació, l’Institut de Salut Carlos III, el Fons Europeu per al Desenvolupament Regional, el Consell Europeu de Recerca i la Fundació La Marató de TV3.

 

 

L’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca en biomedicina creat l’any 2004. Està participat per l’Hospital Universitari de Bellvitge i l’Hospital de Viladecans de l’Institut Català de la Salut, l’Institut Català d’Oncologia, la Universitat de Barcelona i l’Ajuntament de l’Hospitalet de Llobregat.

L’IDIBELL és membre del Campus d’Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. L’any 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres d’investigació espanyols acreditats com a institut d’investigació sanitària per l’Instituto de Salud Carlos III. A més, forma part del programa “HR Excellence in Research” de la Unió Europea i és membre de EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, l’IDIBELL és un Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).