Nova diana terapèutica per al tractament de la malaltia de Huntington

Un estudi amb participació de l’IDIBELL mostra que els àcids ribonucleics petits (sRNA) contribueixen al desenvolupament de la patologia.

Neuron_with_mHtt_inclusion.jpg__89682

La malaltia de Huntington és un trastorn causat per una mutació en el gen de la huntingtina (HTT) que s’inicia a l’edat adulta i comporta alteracions motores, cognitives i psiquiàtriques. L’origen d’aquesta malaltia s’ha associat al funcionament anòmal de la proteïna mutada, mHTT, però dades més recents han mostrat la implicació d’altres mecanismes moleculars. Un nou estudi de la UB ha identificat un tipus d’àcid ribonucleic (RNA, per les sigles en anglès), com a potencial diana terapèutica per al tractament de la malaltia. Es tracta dels RNA petits o sRNA, molècules que no codifiquen proteïnes però tenen funcions importants en la regulació de l’expressió dels gens. Segons el nou treball, els sRNA participarien en el desenvolupament de la malaltia. Aquests resultats obren la porta a dissenyar nous fàrmacs específics per bloquejar l’activitat d’aquestes molècules intermediàries que ajuden a interpretar la informació continguda als gens.

 

En el treball, publicat a la revista Acta Neuropathologica, hi han participat dos equips de l’Institut de Neurociències de la UB liderats per les professores de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut Eulàlia Martí, també investigadora del Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa sobre Epidemiologia i Salut Pública (CIBERESP); i Esther Pérez-Navarro, també investigadora del Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED) i l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Així mateix, hi han col·laborat Franc Llorens i Daniela Diaz-Lucena del grup de Neuropatologia de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), i experts del Centre de Regulació Genòmica (CRG) i el Centre Mèdic Universitari de Göttingen (Alemanya).

 

Una tècnica innovadora

L’objectiu dels investigadors era entendre el potencial tòxic del conjunt d’sRNA que es genera en el cervell dels pacients amb malaltia de Huntington. En paraules dels investigadors, «identificar els mecanismes de toxicitat és molt important per comprendre com evoluciona la malaltia i també per dissenyar fàrmacs i estratègies terapèutiques adequades».

 

Per resoldre aquesta pregunta, els investigadors van aïllar sRNA del cervell de pacients amb malaltia de Huntington i també de persones no afectades per utilitzar-los com a referència comparativa. Després, van injectar aquestes molècules al cervell de ratolins normals i van analitzar si els ratolins desenvolupaven anomalies semblants a les de la malaltia humana. «És la primera vegada que es fa servir una injecció d’RNA de procedència humana en el cervell de ratolí i aquesta estratègia innovadora ens ha permès entendre la importància d’aquestes molècules de manera independent de la proteïna», expliquen els investigadors.

 

Els resultats d’aquest experiment mostren que els sRNA de pacients amb la malaltia de Huntington són suficients per causar una patologia semblant en ratolins normals que inclou «alteracions motores, canvis transcripcionals semblants als observats en la malaltia humana i en models de ratolí, afectació específica dels tipus neuronals més afectats durant el decurs de la malaltia, pèrdua neuronal i neuroinflamació», resumeixen els investigadors.

 

Nova visió sobre el paper dels sRNA en la malaltia

Aquests resultats plantegen una nova visió sobre el paper dels diferents tipus d’sRNA en la progressió de la malaltia. «Fins ara s’havia demostrat que tant la proteïna mHTT com l’RNA que la codifica i que conté repeticions de CAG, contribueixen a la neurotoxicitat. No obstant, els efectes tòxics associats a RNA amb repeticions de CAG no expliquen determinades alteracions que són importants en el context de la patologia; per exemple, l’afectació neuronal específica o les alteracions transcripcionals. Aquests resultats —continuen els investigadors— posen de manifest que diferents classes d’sRNA generats en el cervell dels pacients probablement participen en la patogènesi».

 

En aquest sentit, l’estudi també demostra que els fragments derivats dels RNA de transferència (tRF) són el tipus d’sRNA més alterat en els cervells de pacients amb la malaltia de Huntington. L’estudi demostra que un tRF en particular també produeix neurotoxicitat, i suggereix que els tRF podrien participar en els efectes perjudicials associats als sRNA en els pacients afectats. A partir d’aquest estudi, el principal repte serà entendre la rellevància funcional de les diferents classes d’sRNA, amb especial atenció en els tRF, que són molt abundants en els cervells humans afectats. «Entendre la dinàmica d’expressió de les classes tòxiques tant en les regions cerebrals com respecte a l’evolució de la malaltia és cabdal per poder tenir una visió completa de la seva implicació en el procés patològic», destaquen els investigadors.

 

Potencials biomarcadors

A més, aquestes molècules es podrien convertir en potencials biomarcadors de la malaltia, ja que, segons els investigadors, hi ha múltiples evidències que indiquen que els canvis d’expressió dels RNA succeeixen abans que els símptomes es manifestin: «Aquests canvis es poden reflectir perifèricament en biofluids com el plasma i aquest fet pot conferir a aquestes molècules un gran valor com a biomarcadors».

 

Per últim, aquests resultats també podrien tenir implicacions en el tractament d’altres malalties. «Les alteracions en l’expressió dels sRNA es detecten de manera primerenca en moltes altres malalties neurodegeneratives i, per tant, es pot obrir un camp d’estudi molt més ampli per entendre quines classes poden contribuir a aspectes específics associats a la neurodegeneració i la neuroinflamació», conclouen els investigadors.

ENLLAÇOS RELACIONATS

Referència de l’article
Creus-Muncunill, J.; Guisado-Corcoll, A.; Venturi, V.; Pantano, L.; Escaramís, G.; García de Herreros, M.; Solaguren-Beascoa, M.; Gámez-Valero, A.; Navarrete, C.; Masana, M.; Llorens, F.; Diaz-Lucena, D.; Pérez-Navarro, E., i Martí, E. «Huntington’s disease brain-derived small RNAs recapitulate associated neuropathology in mice», Acta Neuropathologica, gener de 2021. Doi: https://doi.org/10.1007/s00401-021-02272-9

 

Autor de la imatge: Leevanjackson
Notícia adaptada de la nota de premsa de la Universitat de Barcelona.

 

Comparteix a:

Scroll to Top