Investigadors de l’IDIBELL i de l’Hospital Sant Joan de Déu integrats al Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares (CIBERER) han descobert una nova malaltia genètica rara greu del metabolisme, caracteritzada por problemes en el desenvolupament cerebral i cardíac, que afecta els infants. L’estudi s’ha publicat a Acta Neuropathologica, revista líder en neurologia, i ha estat finançat amb fons del Institut de Salud Carlos III, el CIBERER, la Fundación Hesperia i el projecte de malalties neurològiques sense diagnòstic de Catalunya, URD-Cat.
Aquesta nova malaltia ha estat identificada per un equip internacional liderat per Aurora Pujol, metge genetista i professora ICREA (Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats) i cap del grup de Malalties Neurometabòliques d’IDIBELL (Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge), i per Àngels Garcia-Cazorla i Rafael Artuch, de l’Hospital Sant Joan de Déu i del Institut de Recerca Sant Joan de Déu. Tots dos grups són membres del CIBERER.
El gen que causa la malaltia, SHMT2, ha estat identificat mitjançant l’anàlisi del genoma de 5 pacients espanyols (Sant Joan de Déu), francesos (Hospital de Nantes) i nord-americans (Mayo Clinic). La localització d’aquests pacients ha estat possible gràcies a la plataforma GeneMatcher, que posa en contacte metges clínics i investigadors d’arreu del món interessats en l’estudi dels mateixos gens.
Estudi clínic i experimental
Els nens amb deficiència de SHMT2 pateixen problemes de desenvolupament cognitiu, trastorns motors i cardiopatia progressiva que pot inclús necessitar transplantament.
Per l’anàlisi del genoma, el grup de l’IDIBELL ha desenvolupat eines informàtiques, algoritmes sofisticats dirigits a identificar els canvis a l’ ADN en els gens amb més probabilitat de causar una malaltia. “L’estudi del genoma és altament complex i necessita eines informàtiques potents. Aquest algoritme de pròpia creació -explica Pujol- està entrenat per navegar entre els milers de variacions en el genoma que tenim cada persona i destriar-ne aquelles que millor responen a la clínica concreta que presenta el pacient. Als darrers anys, l’algoritme ha estat clau per diagnosticar centenars de pacients de malalties rares del cervell, descobrir 10 noves malalties, i darrerament, inclús trobar la implicació de gens que expliquen que pacients joves de Covid-19 acabin intubats a la UCI”.
En col·laboració amb el grup dirigit per Udai Pandey a la Universitat de Pittsburg, els investigadors han pogut corroborar la funció clau de SHMT2 en la transmissió de senyals entre les neurones en un model de mosca, la Drosophila melanogaster.
Un trastorn genètic amb conseqüències metabòliques
El gen SHMT2 dirigeix la producció d’un enzim que controla el metabolisme de l’àcid fòlic i dels aminoàcids, elements essencials per formar les proteïnes, amb una funció clau en el desenvolupament del cervell. En les cèl·lules dels pacients obtingudes mitjançant biòpsia de pell, els investigadors han pogut determinar la funció alterada mesurant els metabòlits de la via en el laboratori de bioquímica de l’Hospital de Sant Joan de Déu (HSJD) dirigit per Rafael Artuch.
Per altra banda, l’equip de investigadores també ha trobat alteracions en els mitocondris, els orgànuls responsables de la producció d’energia i essencials per la majoria de funcions bioquímiques imprescindibles per la vida.
“Gràcies a la medicina genòmica –destaca Aurora Pujol–, podem actualment diagnosticar pacients que portaven molts anys sense resposta, i comprendre millor els mecanismes que governen reaccions bioquímiques essencials i el desenvolupament d’òrgans i teixits”.
Àngels Garcia-Cazorla, neuropediatra que segueix els tres pacients diagnosticats al HSJD i coresponsable de la investigació, afegeix que “com que es tracta de vies bioquímiques conegudes, estem treballant en tractaments experimentals de suplementació dels metabòlits deficients amb l’objectiu de millorar la qualitat de vida dels pacients”.