Algunes de les ADN polimerases, els enzims encarregats de replicar l’ADN, tenen una regió que s’encarrega de corregir els errors que comet el mateix enzim al realitzar la seva funció de còpia del genoma. Quan aquesta regió correctora es veu afectada, en concret a les polimerases anomenades POLE i POLD1, augmenta molt el risc de patir càncer, especialment càncer colorectal. Això és degut al fet que la manca de correcció comporta l’acumulació de mutacions en certs teixits que poden provocar el desenvolupament d’un tumor.
Des que el 2013 es va descriure que les mutacions en el domini corrector de POLE i POLD1 podien promoure l’aparició de tumors colorectals, s’han descrit diverses famílies de càncer de còlon i poliposi que presentaven aquest tipus de mutació. No obstant això, el predomini d’aquestes mutacions i l’afectació d’altres teixits encara és desconegut.
Un equip de l’Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), l’Institut Català d’Oncologia (ICO) i CIBERONC, liderat per la Dra. Laura Valle i la Dra. Conxi Lázaro, ha estudiat més de 2.800 pacients de càncer familiar per determinar la prevalença real de les mutacions en les regions correctores de la polimerasa POLE i POLD1.
Els resultats, publicats a la revista Genetics in Medicine, la revista oficial del American College of Medical Genetics and Genomica (ACMG), van mostrar que entre el 0,1 i el 0,4% dels càncers familiars són deguts a mutacions en aquestes regions, i malgrat que els tumors colorectals són els més abundants també es troben en tumors d’endometri o d’ovari. Tot i que es tracta d’una síndrome minoritari, és un gen d’alt risc, és a dir, presentar aquestes mutacions vol dir tenir moltes possibilitats de desenvolupar càncer.
“definir de manera inequívoca l’efecte patogènic d’una variant és crucial per al seguiment clínic dels portadors, ja que el seu risc a desenvolupar càncer serà alt” Laura Valle
A més d’avaluar la seva prevalença, l’estudi en profunditat de les variants identificades ha permès definir criteris específics per a la classificació de variants en els gens POLE i POLD1, el que permet definir amb més precisió quines variants són patogèniques, quines no, i les que encara no es pot definir el seu efecte. La Dra. Laura Valle assegura que “aquestes recomanacions per a la classificació de variants poden tenir un impacte rellevant en l’àmbit clínic”, ja que, “definir de manera inequívoca l’efecte patogènic d’una variant és crucial per al seguiment clínic dels portadors, ja que el seu risc a desenvolupar càncer serà alt”. D’altra banda, els pacients que presenten aquestes variants i desenvolupen càncer solen ser bons candidats per a la immunoteràpia, per tant, definir si la variant identificada és patogènica o no, serà útil per escollir un tipus de tractament determinat.
Un treball d’equip
El diagnòstic genètic dels pacients amb càncer familiar es realitza actualment mitjançant la seqüenciació d’un panell de gens que inclou aquells que quan estan alterats incrementen el risc de patir càncer. En aquest estudi s’ha extret d’aquests panells la informació de la seqüència de POLE i POLD1, especialment del domini corrector, de més de 2.800 pacients amb sospita de càncer hereditari. Aquesta anàlisi s’ha realitzat a la Unitat de Diagnòstic Molecular de l’ICO (Conxi Lázaro), on s’estudien pacients dels diversos centres ICO de Catalunya, així com pacients d’altres centres del nostre entorn com la Vall d’Hebron-Institut d’Oncologia (VHIO), Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Hospital Universitari Parc Taulí, Consorci Sanitari de Terrassa i Althaia-Manresa).
A més dels membres del Grup de Càncer Hereditari de l’IDIBELL i de l’ICO, els investigadors han comptat amb la col·laboració d’altres grups d’aquests centres, com són el Programa d’Analítica de Dades en Oncologia (Dra. Rebeca Sanz-Pamplona i Dr. Victor Moreno ) i el servei d’Oncologia (Dr. Josep M. Piulats). També s’ha comptat amb la participació del servei d’Anatomia Patològica de l’Hospital Universitari de Bellvitge (Dr. August Vidal i Dr. Xavier Matías-Guiu), del grup de la Dra. Rosa Aligué de la Facultat de Medicina de la Universitat de Barcelona (UB), IDIBAPS, i del Dr. Tirso Pons, del departament d’Immunologia i Oncologia del Centre Nacional de Biotecnologia (CNB-CSIC).