La col·laboració entre els grups de recerca bàsica i clínica de Bellvitge possibilita el desenvolupament de la primera teràpia per a  aquesta malaltia

La recerca dels investigadors Francesc Viñals i Mariona Graupera a l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL, programa Oncobell) – Institut Català d’Oncologia (ICO, programa ProCURE) – Universitat de Barcelona, juntament amb el Dr. Antoni Riera-Mestre (IDIBELL, Hospital Universitari de Bellvitge, Universitat de Barcelona), ha donat lloc a un nou tractament potencial per a la Telangiectàsia Hemorràgica Hereditària (THH) ó Síndrome de Rendu-Osler, una malaltia minoritària que afecta als vasos sanguinis, sense tractament fins ara. El treball, publicat a Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular BIology, és un clar exemple de col·laboració translacional possible gràcies a la interacció entre els grups de recerca bàsica i clínica a Bellvitge.

La Telangiectàsia Hemorràgica Hereditària, una malaltia minoritària sense cura

“El nostre grup fa molt temps que treballa amb cèl·lules endotelials i estudia com es veuen afectades per modificacions de la via de senyalització del TGF-beta, des d’una perspectiva de recerca bàsica”, explica el Dr. Francesc Viñals. El grup tenia especial interès per un receptor d’un factor de TGF-beta anomenat BMP9, el receptor ALK1, que les cèl·lules endotelials expressen de forma exclusiva; fa anys que mutacions en ALK1 s’han associat a la THH, una malaltia que ocasiona malformacions arteriovenoses i sagnats inesperats. “A nivell extern, ocasiona epistaxis (hemorràgies nasals) recurrents, que sovint requereixen atenció urgent; les malformacions arteriovenoses internes poden ocasionar alteracions orgàniques funcionals que deriven en procediments intervencionistes, com l’embolització de fístules arteriovenoses pulmonars o el transplantament hepàtic”.  

Una primera col·laboració amb el grup de recerca en senyalització vascular de la Dra. Mariona Graupera, també a l’IDIBELL, va permetre a l’equip del Dr. Viñals implementar un model d’estudi de formació de vasos sanguinis en la retina de ratolins als que faltava una còpia del gen per al receptor ALK1. La manca d’aquest receptor donava lloc a errors en la formació dels vasos sanguinis per excés de cèl·lules endotelials, fet que corresponia amb la teoria dels investigadors: si membres de la família del TGF-beta actuen habitualment com a “fre” per la proliferació cel·lular, mutacions en un dels seus components haurien de donar lloc a una proliferació descontrolada. Els resultats van ser replicats i confirmats en cultius in vitro.

BMP9 i PI3K, entre el fre i l’accelerador

A l’hora d’intentar d’entendre millor aquest mecanisme a nivell de senyalització molecular, els investigadors van identificar la via PI3K com a una de les mes afectades. “Tenim la sort que el grup de la Dra. Graupera s’especialitza precisament en aquesta via en cèl·lules endotelials, fet que ens va permetre engegar una col·laboració més estreta de forma immediata”. Aquesta col·laboració va permetre emprar models on PI3K estava mutada i no funcionava correctament.

L’estimulació de PI3K actua com a “accelerador” per a que la cèl·lula endotelial proliferi. Per contra, BMP9 (a través d’ALK1) actua com a fre limitador del creixement, com ja s’havia demostrat, i ho fa reprimint l’activitat PI3K. Quan ALK1 està mutat i per tant no hi ha el fre, l’endoteli prolifera més gràcies a la via PI3K. Però en un model en que tant PI3K com BMP9 estan mutats, no hi ha ni accelerador ni fre, i el que els investigadors van poder observar és una estabilització en la proliferació d’aquestes cèl·lules. “Seguint aquest raonament”, explica Viñals, “ens trobàvem davant d’un possible tractament per a la THH: si genèticament podíem aconseguir una normalització del creixement cel·lular, per què no provar d’inhibir PI3K farmacològicament per tal de compensar la mutació de BMP9 i assolir el mateix resultat?”

Del laboratori al pacient

Paral·lelament, la recerca de la Dra. Graupera en diverses malformacions arteriovenoses va connectar-la amb el Dr. Antoni Riera-Mestre, del Servei de Medicina Interna i Coordinador de la Unitat de THH de l’Hospital Universitari de Bellvitge. Aquesta Unitat rep pacients de tota Catalunya i fins ara ha atès a 270 pacients. Riera-Mestre és també el Coordinador del registre RiTHHa (Registre informatitzat de la THH) que inclou clínics que atenen pacients amb THH arreu d’Espanya.

La col·laboració entre Viñals, Graupera i Riera-Mestre va permetre establir l’associació entre la mutació de BMP9 i el descontrol de PI3K en mostres de pacients, confirmant els resultats observats en models animals. “Ara, el següent pas es clar: avaluar els efectes dels inhibidors de PI3K en pacients”, sentencia Viñals. “Els inhibidors de PI3K ja s’empren actualment en el tractament de pacients amb càncer o pacients que requereixen inmunosupressió per transplantament d’organs, i s’ha observat que en pacients amb aquestes patologies i THH, el tractament donava a lloc a una reducció de les afectacions provocades per la THH, una dada molt esperançadora”. L’equip del Dr. Riera-Mestre es planteja seguir aquesta via de recerca en els propers anys.

D’altra banda, la THH provocada per mutacions d’ALK1 representa només un 35-40% del total. Els investigadors volen “treballar amb mostres de pacients amb d’altres mutacions associades a aquesta malaltia, o sense mutació identificada, per esbrinar si PI3K és el comú denominador entre aquestes malalties, fet que ens pot ajudar a identificar nous gens afectats o establir nous tractaments a nivell clínic”. Aquesta línia de recerca ha rebut un ajut FIS 2018, que enfortirà la interacció entre la recerca bàsica i clínica a Bellvitge.