Investigadors del Programa d’Epigenètica i Biologia del càncer de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), liderats pel Dr. Àlex Vaquero, han aprofundit en el rol de les proteïnes HP1 en relació a l’estructura de la cromatina i l’estabilitat del genoma, distingint efectes diferenciats en base a la presència de les diferents variants d’aquesta proteïna. El treball, publicat a Cell Reports, compta amb la col·laboració d’altres grups de recerca d’Europa i Estats Units.
El nostre material genètic s’organitza dins del nucli cel·lular en forma de cromatina, una estructura constituïda principalment per molècules d’ADN associades a histones i altres proteïnes. La cromatina es troba en dues formes clarament diferenciables quan la cèl·lula no s’està dividint: l’eucromatina (menys condensada) i l’heterocromatina (més condensada). La proteïna de l’heterocromatina 1 (HP1) és un component estructural de l’heterocromatina que existeix en tres variants o isoformes diferents: HP1α, HP1β i HP1γ. Gran part de l’activitat d’aquestes isoformes sembla ser redundant, és a dir, equivalent independentment de la variant.
En un treball anterior publicat a principis d’any per la revista Epigenetics, l’equip del Dr. Vaquero va demostrar que a diferència del que es pensava, sota condicions d’estrès oxidatiu (involucrat en moltes malalties, com càncer, el Parkinson i l’Alzheimer, així com en l’envelliment), les tres variants d’HP1 juguen papers diferents al manteniment de l’estabilitat i l’establiment dels diferents nivells de compactació de la cromatina. Específicament, les tres variants estableixen relacions funcionals diferencials amb la metiltransferasa Suv39h1, enzim clau al control epigenètic del genoma.
En aquest nou estudi publicat a Cell Reports, s’aprofundeix en el paper regulatori d’HP1α, HP1β i HP1γ en relació a l’heterocromatina pericèntrica, és a dir, la que delimita la zona del centròmer o punt d’unió entre les cromàtides germanes en un cromosoma. Aquestes regions juguen un paper estructural clau al genoma, i la seva alteració està associada a inestabilitat genòmica, aberracions cromosòmiques i malalties humanes com el càncer. En una sèrie d’experiments amb fibroblasts embrionaris de ratolí (MEFs), els investigadors demostren que la pèrdua específica d’HP1α dóna lloc a una major presència de les marques epigenètiques H4K20me3 i H3K27me3,
directament vinculades a la hipercompactació de la cromatina; per contra, la pèrdua d’HP1β dóna lloc a un augment de CTCF a la zona d’estudi, un factor de transcripció clau en la regulació de l’arquitectura de la cromatina.
Així doncs, en base a la interacció secundària que generen amb d’altres proteïnes i enzims, les diferents proteïnes HP1 podrien jugar un paper diferencial en l’organització dels dominis cromatínics. En paraules del Dr. Vaquero, “HP1α mantindria, conjuntament amb CTCF, l’estructura interna de l’heterocromatina perifèrica mitjançant el control de la distribució de H4K20me3 i H3K27me3. Aquesta troballa amplia el nostre coneixement actual de l’organització del genoma aportant una nova perspectiva pel que fa al paper de les isoformes d’HP1 i la seva relació funcional amb l’estructura de l’heterocromatina i la seva estabilitat”. Tenint en compte que les alteracions en l’heterocromatina pericèntrica s’han relacionat amb defectes en el cicle cel·lular, danys en l’ADN, aberracions cromosòmiques, mort cel·lular, càncer i envelliment, ambdós estudis obren camí des de la recerca bàsica cap a una millor comprensió d’aquests processos vinculats a nombroses malalties.