Investigadors del grup de recerca en Sarcomes de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), liderats pel Dr. Òscar Martínez-Tirado, han descrit per primera vegada el perfil de metilació del sarcoma d’Ewing (SE), un càncer de teixit ossi i tou que afecta principalment a nens i adolescents. El seu analisi els ha permès identificar el potencial del gen PTRF com a marcador pronòstic de la malaltia i com a possible diana teràpeutica futura en conjunt amb les noves eines d’edició genòmica.
“És la primera vegada que es descriu el perfil de metilació del sarcoma d’Ewing”, comenta el Dr. Òscar Martínez-Tirado, líder del treball. La metilació de l’ADN és un tipus de modificació epigenètica capaç de controlar l’expressió gènica, és a dir, pot activar o desactivar gens que donen lloc o bloquegen característiques i processos en els individus, entre ells el desenvolupament de tumors. Mitjançant eines bioinformàtiques, l’equip de recerca va buscar elements comuns que els permetessin relacionar el conjunt de gens hipometilats o hipermetilats de forma diferencial en les mostres tumorals.
Els investigadors van identificar un grup de 12 gens relacionats amb l’estructura de la membrana cel·lular; entre ells, el precursor de la proteïna PTRF va cridar especialment l’atenció dels investigadors per la seva relació amb les caveoles, unes petites invaginacions presents en la membrana d’algunes cèl·lules; el grup de l’IDIBELL té àmplia experiència en l’estudi d’aquestes estructures i la seva relació amb el SE.
L’equip va relacionar la presència de PTRF en mostres de 67 pacients. “Inicialment, vam veure que aquells pacients que expressen PTRF tenen una millor supervivència; per tant, podríem considerar aquesta proteïna com a marcador potencial del pronòstic de la malaltia”, conclou Martínez-Tirado.
Les cèl·lules normals amb caveoles expressen tant la proteïna PTRF com caveolina-1 (CAV1), una altra proteïna relacionada amb la formació de caveoles. En canvi, les cèl·lules tumorals en SE ni tenen caveoles, ni expressen PTRF. “Això ens va fer pensar en la possibilitat de reintroduir de forma exògena el gen precursor de PTRF en les línies cel·lulars d’estudi”, explica l’investigador. “En aquelles que també expressaven CAV1, la reintroducció de PTRF va desencadenar la formació de caveoles. Per a les cèl·lules tumorals, aquesta modificació de l’estructura resulta tan estressant que les destrueix”. A mes, els investigadors han demostrat que la formació de la caveola en aquestes cèl·lules activa una coneguda via de senyalització de mort cel·lular promoguda per la proteïna p53.
Els fàrmacs epigenètics actuals són força inespecífics, però les noves eines d’edició genòmica CRISPR tenen el potencial d’utilitzar-se per desmetilar gens específics d’una cèl·lula tumoral en un futur. “Si som capaços d’actuar de forma específica sobre el gen promotor de PTRF de manera que la proteïna s’expressi a nivells normals, induiríem la mort cel·lular i per tant estaríem davant d’una nova i prometedora opció terapèutica personalitzada per al SE”.
Aquest ha estat un treball altament col·laboratiu, tant a nivell investigador, on s’ha comptat amb el suport de dos grups del programa d’epigenètica i biologia del càncer de l’IDIBELL, l’Institut Germans Trias, l’Institut de Biomedicina de Sevilla, l’Hospital Universitari La Paz, l’Hospital Infantil Universitari Niño Jesús, l’Hospital Sant Joan de Déu, l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i l’Hospital Universitari Virgen del Rocío, com a nivell econòmic, ja que el projecte rep finançament per part de l’Institut de Salut Carlos III, l’AECC i la Fundación Alba Pérez.