Un fàrmac actualment en assaigs clínics en pacients amb càncer també podria ser utilitzat per tractar una malaltia dolorosa i sovint incurable causada per un creixement excessiu dels vasos sanguinis dins la pell, segons es desprèn d’una nova investigació duta a terme en ratolins i dirigida per l’University College London (UCL, Dr. Bart Vanhaesebroeck), l’Sloan Kettering Cancer Center (MSK, Dr. José Baselga) a Nova York, l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL, Dr. Mariona Graupera) de Barcelona i l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Dra. Eulàlia Baselga) a Barcelona .
Els resultats han estat publicats en dos articles independents, però complementaris, a la prestigiosa revista Science Translational Medicine, dirigits per la UCL i l’MSK respectivament.
Els investigadors van modificar ratolins genèticament per introduir-los una mutació a PIK3CA (el gen que codifica per p110-alfa
), un gen relacionat amb el càncer, i els animals van desenvolupar, de forma inesperada, malformacions venoses (MVs). Aquestes malformacions es caracteritzen per la presència de vasos sanguinis dilatats i deformes, i poden aparèixer sota la pell, causant dolor i desfiguració, o profunds en el cos, donant lloc a diversos problemes de salut. Una de cada 5.000 persones neixen amb MVs i no existeix, de moment, cap cura totalment efectiva.
Amb la finalitat de traslladar aquestes troballes en humans, els equips de recerca van analitzar genèticament mostres de MVs que provenien de 13 nens que participen en estudis de genètica de la pell dirigits per la Dra. Veronica Kinsler (UCL Institute of Child Health), i de 32 pacients provinents de la unitat de malformacions vasculars de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona) dirigida per la Dra. Baselga. Aquestes anàlisis van revelar que al voltant d’una quarta part dels pacients tenia el mateix tipus de mutació a la PIK3CA que la que va ser dissenyada en els ratolins utilitzats en l’estudi. En conseqüència, els investigadors van provar diferents fàrmacs en aquests animals amb la finalitat d’identificar d’un tractament eficaç contra la malaltia.
“La rapamicina és un fàrmac que bloqueja un procés de senyalització iniciat per la proteïna p110-alfa, i per aquest motiu deté un dels seus efectes però no arribar a bloquejar-lo en el seu origen”, explica la primera autora de l’estudi, la Dra. Sandra Castillo (UCL Cancer Institute). “Quan vam administrar rapamicina als ratolins es va mostrar un benefici clínic, però en pacients aquest fàrmac pot tenir efectes secundaris greus i comprometre el sistema immune. Els investigadors de l’MSK van provar llavors en els ratolins diferents drogues que inhibeixen directament la PIK3CA, desenvolupades, en un principi, per tractar el càncer. Aquests medicaments van funcionar bé i també van reduir significativament la mida de les malformacions, no només quan es van administrar de forma sistèmica, sinó també quan es van aplicar de forma tòpica amb crema”.
Tot i que els inhibidors de la PIK3CA són més específics que altres medicaments contra el càncer, encara poden tenir efectes secundaris. Per tant, una crema tòpica podria proporcionar un tractament més específic per a les MVs, tot reduint l’efecte sistèmic d’aquests inhibidors. Malgrat tot, cal destacar que és necessari continuar investigant abans que aquest enfocament pugui ser testat en pacients.
“És increïblement emocionant haver descobert noves opcions de tractament per a aquestes malformacions vasculars, i haver-ho fet essencialment per accident”, diu un dels autors que va dirigir aquest treball, el catedràtic de la UCL Dr. Bart Vanhaesebroeck. “Inicialment ens vam proposar investigar el càncer mitjançant la inducció en ratolins de mutacions a la PIK3CA, sense tenir idea de que aquestes poguessin estar relacionades amb altres malalties. Quan vam ensenyar les mostres dels ratolins al Dr. Neil Sebire (patòleg del Great Ormond Street Hospital for Children), tots vam quedar sorpresos quan ens va dir que les mostres tenien el mateix aspecte que les dels pacients amb MVs. Encara no està clar per què en aquests individus aquesta mutació provoca MVs en lloc de càncer, per la qual cosa resulta necessari continuar investigant per entendre aquesta dicotomia.
Una altra de les coautores que ha dirigit aquest treball és la Dra. Mariona Graupera de l’IDIBELL, a Barcelona, que fou qui va descobrir per primera vegada la importància de la PIK3CA en la formació de vasos sanguinis. “Aquest treball dóna suport a la teoria que els vasos sanguinis són molt més dependents de PIK3CA que altres cèl·lules”, diu la Dra. Graupera. “Anteriorment vam veure què és el que passa quan s’inactiva la PIK3CA, però aquí vam descobrir que una mutació activadora al gen pot donar lloc a un creixement excessiu dels vasos sanguinis. En el càncer, els tumors necessiten formar nous vasos sanguinis per poder sobreviure i disseminar-se. Els medicaments dissenyats per aturar aquest procés i, en conseqüència, evitar l’aportació de nutrients cap als tumors, es troben actualment en assaigs clínics, i ara esperem que aquests fàrmacs també puguin tenir un paper clau en el tractament de les MVs.”
El treball realitzat al laboratori de l’IDIBELL s’ha dut a terme gràcies a dues beques d’investigació del Ministeri d’Economia i Competitivitat (MINECO) del Govern d’Espanya, una beca del Govern de Catalunya, el Programa People (Accions Marie Curie) del setè Programa Marc de la Unió Europea, l’Institut de Salut Carlos III, i els Fons per al Desenvolupament Regional Europeu (FEDER) en el context del projecte d’excel·lència Oncoprofile.
Articles originals: Castillo et al., ‘Somatic activating mutations in PIK3CA cause sporadic venous malformations in mice and humans’ i Castel et al., ‘Somatic PIK3CA mutations as a driver of sporadic venous malformations’, seran publicats a la revista Science Translational Medicine.