Investigadors del Grup de Cromatina i Malaltia de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i de l’Hospital la Paz (IDIPAZ) han identificat per primera vegada alteracions epigenètiques en Immunodeficiència Comuna Variable (CVID), la immunodeficiència primària més freqüent, utilitzant com a punt de partida bessons monozigòtics, exactament iguals des del punt de vista genètic, però discordants per a aquesta malaltia.

La CVID és un trastorn caracteritzat per nivells baixos d’anticossos (immunoglobulines del sèrum) i una major susceptibilitat a infeccions. Les característiques inicials de la majoria dels pacients amb CVID són infeccions recurrents que involucren orelles, sins paranasals, nas, bronquis i pulmons. Quan les infeccions en pulmó són greus i ocorren repetidament, poden ocasionar dany permanent en els bronquis i afectar de manera crònica.

La causa exacta dels nivells baixos d’immunoglobulines del sèrum no és coneguda. Donada la naturalesa poc uniforme de la CVID, no s’ha definit un patró d’herència clar, encara que en els últims anys s’han descrit mutacions en diversos gens relacionats amb la biologia dels limfòcits en pacients de CVID. Tanmateix, no tots els pacients tenen mutacions identificades i sembla que hi ha altres mecanismes que determinen l’aparició de la malaltia; de fet hi ha exemples de bessons, que comparteixen la mateixa genètica i que, no obstant això, posseeixen diferents graus de manifestació de la malaltia.

En aquest estudi, publicat aquesta setmana a la revista Nature Communications, i dirigit pels doctors Esteban Ballestar (IDIBELL) i Eduardo Lopez-Granados (IDIPAZ), la comparació dels patrons epigenètics en limfòcits B d’una parella de bessons idèntics, encara que discordants per aquesta malaltia, ha permès identificar l’existència d’alteracions epigenètiques al bessó amb la immunodeficiència que no estan presents al bessó sa. En concret es van observar nivells més alts de metilació de DNA al bessó amb CVID. La metilació de DNA està relacionada amb la capacitat de les cèl·lules de permetre que s’expressin els seus gens.

L’anàlisi va permetre la identificació d’un grup de gens, importants per al correcte funcionament dels limfòcits B, que estaven més metilats al bessó amb CVID. Posteriorment, es van investigar els mateixos gens en una sèrie més àmplia d’individus amb CVID, i es va comparar amb una sèrie d’individus sans. L’anàlisi de la metilació d’aquests gens en limfòcits en diferents estats de maduració, va mostrar que els pacients de CVID han perdut parcialment la capacitat de desmetilar aquests gens durant el procés de generar limfòcits madurs. Aquests resultats indiquen que els pacients de CVID no només produeixen menys limfòcits B de memòria (la forma madura que produeix anticossos) sinó que aquests limfòcits estan alterats i no han completat bé la seva maduració.

Els resultats de l’estudi són la primera evidència d’aquest tipus d’alteracions epigenètiques en el camp de les immunodeficiències primàries i obren la porta a futures vies d’investigació per al tractament i diagnòstic de pacients de CVID.

En l’estudi han col·laborat també investigadors i clínics del Karolinska Institut d’Estocolm i de l’Hospital Son Espases de Palma de Mallorca.

Virginia C. Rodríguez-Cortez, Lucia del Pino-Molina, Javier Rodríguez-Ubreva, Laura Ciudad, David Gómez-Cabrero, Carlos Company, José M. Urquiza, Jesper Tegnér, Carlos Rodríguez-Gallego, Eduardo López-Granados and Esteban Ballestar (2015) Monozygotic Twins Discordant for Common Variable Immunodeficiency Reveal Impaired DNA Demethylation during Naïve-to-Memory B-Cell Transition, Nature Communications, DOI: 10.1038/ncomms8335.