Durant les últimes dècades, s’ha realitzat un gran esforç per dilucidar les causes genètiques dels casos de càncer colorectal familiar. Tot i això, inclosos els darrers avenços tecnològics que han permès estudiar l’exoma o genoma complet dels membres de famílies afectades , encara no és possible explicar gran part de la predisposició genètica al càncer colorectal.

En el Programa de Càncer Hereditari de l’ICO-IDIBELL la línia de treball que dirigeix ​​la investigadora Laura Valle Velasco està dedicada a l’estudi molecular de famílies d’alt risc en què encara es desconeix la causa genètica d’aquesta predisposició a desenvolupar càncer de còlon i recte.

Per tal d’identificar nous gens de càncer hereditari s’ha seqüènciat l’exoma complet, és a dir la part codificant del genoma, dels membres afectats de càncer d’una d’aquestes famílies. La família estudiada mostrava un patró d’herència aparentment dominant, i els familiars amb càncer no havien desenvolupat pòlips al còlon. De manera inesperada, es van identificar mutacions en un gen ja conegut de predisposició al càncer colorectal i a poliposi colònica que segueix un patró d’herència recessiu, el gen MUTYH.

En base als resultats obtinguts en aquest estudi, es proposa una reorientació del procés de selecció de famílies per a l’estudi de MUTYH on es contempla la presència d’un patró d’herència dominant a causa del risc que aporten les mutacions en un sòl al·lel, la possibilitat que no hi hagi pòlips en el moment del diagnòstic, així com que hi hagi tumors amb trets moleculars característics d’altres síndromes de càncer colorectal hereditari com és la inestabilitat de microsatèl·lits .

D’altra banda, donant suport a estudis previs, es proposa l’anàlisi d’una mutació concreta [KRAS c.34G > T ( p.G12C )], característica dels tumors associats a MUTYH, com a test de selecció de famílies elegibles per a l’estudi del gen en línia germinal.

A més de la implicació del Programa de Càncer Hereditari aquest estudi ha comptat amb la col·laboració de grups de la Universitat de Frankfurt (Guido Plotz), de la Universitat d’Oviedo (Xose S. Puente) i del Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG).

Un altre estudi de l’equip de Valle per caracteritzar les famílies amb càncer colorectal hereditari sense causa genètica coneguda, ha realitzat una anàlisi exhaustiva dels trets moleculars dels tumors desenvolupats en el context del càncer colorectal hereditari no polipòsic sense alteracions en els gens de reparació de l’ADN, que causarien la síndrome de Lynch.

Per a això, s’han estudiat les alteracions genòmiques, mutacions en gens rellevants en càncer de còlon com són KRAS, BRAF,TP53 i PIK3CA, i el nivell de metilació global d’illes CpG tant en tumors hereditaris com esporàdics. Els resultats obtinguts indiquen que aquests tumors hereditaris mostren perfils genòmics molt similars als perfils dels tumors esporàdics, tots dos suggerents d’una alta inestabilitat cromosòmica i un baix nivell de metilació d’illes CpG.

No obstant això, s’han identificat algunes característiques específiques, com el guany del cromosoma 2, la pèrdua de 10q o una menor freqüència de mutacions en TP53, que podrien ser rellevants per al maneig clínic d’aquests pacients o per a la identificació dels defectes en línia germinal causants de l’agregació de càncer en aquestes famílies. Per a aquest projecte el Programa de Càncer Hereditari ha comptat amb la col·laboració d’altres grups de l’ICO-IDIBELL (Unitat de Biomarcadors i Susceptibilitat i Laboratori de Recerca Translacional).

Nuria Seguí, Matilde Navarro, Marta Pineda, Nicole Köger, Fernando Bellido, Sara González, Olga Campos, Silvia Iglesias, Rafael Valdés-Mas, Adriana López-Doriga, Marta Gut, Ignacio Blanco, Conxi Lázaro, Gabriel Capellá, Xose S. Puente, *Guido Plotz, *Laura Valle. Exome sequencing identifies MUTYH mutations in a family with colorectal cancer and an atypical phenotype. Gut 2014 [Epub ahead of print]

Fernando Bellido, Marta Pineda, Rebeca Sanz-Pamplona, Matilde Navarro, Marga Nadal, Conxi Lázaro, Ignacio Blanco, Victor Moreno, Gabriel Capellá, Laura Valle. Comprehensive molecular characterisation of hereditary non-polyposis colorectal tumours with mismatch repair proficiency. European Journal of Cancer 2014 [Epub ahead of print]