Investigadors del grup de Gens i Càncer del Programa d’Epigenètica i Biologia del Càncer de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) han descobert que el gen MAX està inactivat genèticament en el càncer de pulmó de cèl·lula petita i que la seva restitució redueix molt significativament el creixement cel·lular .
Aquesta troballa posa de manifest que MAX actua com a gen supressor de tumors en un dels tipus de càncer pulmonar més agressius i amb pitjor pronòstic. Els resultats d’aquest estudi s’han publicat a la revista Cancer Discovery
A més d’identificar el paper supressor tumoral de MAX en càncer de pulmó, el grup dirigit per Montse Sanchez-Cespedes ha observat una relació funcional entre MAX i un altre supressor tumoral, BRG1, en virtut de la qual BRG1 regula l’expressió de MAX. No obstant això, la connexió funcional és encara més complexa. D’una banda, la presència de BRG1 és necessària perquè MAX pugui activar moltes de les seves dianes, incloent-hi gens relacionats amb el metabolisme de la glucosa i gens de diferenciació neuroendocrina.
D’altra banda, l’eliminació de BRG1 en cèl·lules canceroses que no tenen MAX produeix mortalitat cel·lular, el que suggereix una interacció letal sintètica entre ambdues proteïnes. Això succeeix únicament en línies cel·lulars de càncer pulmó amb mutacions en MAX i no en aquelles altres que tenen activació dels oncogens MYC. Aquesta interacció del tipus letal sintètic és especialment rellevant des del punt de vista clínic ja que inhibidors de l’activitat de BRG1 podrien constituir una teràpia efectiva en pacients amb càncer de pulmó de cèl·lula petita amb mutacions inactivadores de MAX .
L’equip de Sanchez-Cespedes ha identificat diversos gens alterats en càncer pulmonar. Entre ells destaca BRG1 (també anomenat SMARCA4) que està inactivat de forma general en molts tipus de càncer. El grup de Sanchez-Cespedes havia demostrat prèviament que la pèrdua de BRG1 està íntimament relacionada amb l’activació de MYC. Ambdues alteracions són mútuament excloents i actuen permetent la pèrdua de diferenciació cel·lular durant el desenvolupament del càncer de pulmó .
El nou descobriment que MAX actua com un gen supressor tumoral en càncer de pulmó recolza l’existència d’una connexió funcional entre el complex SWI/SNF i els complexos MYC/MAX en el control de la diferenciació cel·lular i el desenvolupament del càncer de pulmó .
Referència de l’article
Romero OA, Torres-Diz M, Pros E, Savola S, Gomez A, Moran S, Saez C, Iwakawa R, Villanueva A, Montuenga LM, Kohno T, Yokota J, Sanchez-Cespedes M.MAX inactivation in small-cell lung cancer disrupts the MYC-SWI/SNF programs and is synthetic lethal with BRG1. Cancer Discov. 2013 Dec 20. [Epub ahead of print].
Romero OA, Sanchez-Cespedes M.The SWI/SNF genetic blockade: effects in cell differentiation, cancer and developmental diseases. Oncogene. 2013 Jun 10. [Epub ahead of print]
Romero OA, Setien F, John S, Gimenez-Xavier P, Gómez-López G, Pisano D, Condom E, Villanueva A, Hager GL, Sanchez-Cespedes M.The tumour suppressor and chromatin-remodelling factor BRG1 antagonizes Myc activity and promotes cell differentiation in human cancer.EMBO Mol Med. 2012 Jul;4(7):603-16.