El grup de Biologia de la Cromatina de l’IDIBELL, liderat per Àlex Vaquero, estudia el paper d’una família de proteïnes anomenades sirtuïnes en la resposta a l’estrès metabòlic i genotòxic i la seva contribució al desenvolupament de malalties com el càncer i el control de l’envelliment.

En aquest estudi realitzat amb la col·laboració del grup de la investigadora Lourdes Serrano de l’Institut de Genètica Humana de la Universitat Rutgers de New Jersey (EUA) i que es publica avui a la revista Genes & Development, els investigadors descriuen els mecanismes epigenètics mitjançant els quals una d’aquestes proteïnes, la sirtuïna 2 (SirT2) regula la progressió del cicle cel·lular i l’estabilitat genòmica.

Aplicacions clíniques de SirT2

En els últims anys les sirtuïnes, especialment SirT1 i SirT2, s’han relacionat amb les malalties neurodegeneratives ja què un dels múltiples factors que està darrere d’aquests desordres és l’estrès oxidatiu i el principal mecanisme de resposta de les nostres cèl·lules a aquestes condicions està regulat per aquestes proteïnes.

Segons ha explicat Àlex Vaquero, “sembla que SirT1 tindria un paper més protector contra aquests tipus d’estrès mentre que SirT2 tindria en molts casos un efecte contrari. La indústria farmacèutica busca fàrmacs inhibidors de SirT2 per utilitzar-los contra aquestes malalties”. L’investigador adverteix que “per aquest motiu és important conèixer la funció de supressor de tumors de SirT2, ja què s’hauria de tenir en compte a l’hora d’oferir-la com a tractament”.

Control de les marques epigenètiques

Les modificacions epigenètiques són marques químiques situades en el genoma que provoquen canvis en l’expressió dels gens. Una d’aquestes marques, l’acetilació de l’aminoàcid lisina 16 de la proteïna histona H4 (H4K16Ac), sembla ser particularment important per regular l’organització i la integritat del genoma. Així doncs, l’alteració d’aquesta marca provoca inestabilitat del genoma i ha estat relacionada directament amb el càncer.

Fa uns anys, les investigacions de Vaquero ja van demostrar que SirT2 regula l’eliminació d’aquesta marca epigenètica just abans de començar el procés de divisió cel·lular (mitosi), probablement per permetre una compactació adequada dels cromosomes durant la mitosi.

En l’estudi que es publica ara a Genes & Development, els investigadors de l’IDIBELL han aprofundit en aquesta relació funcional entre SirT2, aquesta marca epigenètica i la mitosi, per intentar entendre les conseqüències que l’activitat de SirT2 i la pèrdua de la marca epigenèticaH4K16Ac tenen durant la mitosi i el cicle cel·lular en general.

El grup de Vaquero ha descobert que la desacetilació (l’eliminació de la marca química) de la lisina 16 a la histona 4 per part de SirT2 promou l’activitat de l’enzim PR-Set7 que té com a missió dipositar una altra marca epigenètica, la metilació, en una posició molt propera a K16, la lisina 20 de la mateixa histona H4 (H4K20me1). SirT2 no només regula l’activitat de PR-Set7 eliminant H4K16Ac, també desacetila PR-Set7 permetent l’expansió d’aquesta marca al llarg del genoma i en quins punts s’ha d’acumular. “Aquestes marques” ha explicat Vaquero “són clau en el procés de replicació i reparació de l’ADN, en la progressió de la mitosis), i en la compactació de la cromatina”.

“SirT2 actua com a agent controlador: fins que no hi ha les condicions adequades no continua el cicle cel·lular” ha explicat Vaquero. “Hem comprovat en ratolins que en absència de SirT2, es pot fer la mitosi i la divisió cel·lular però que s’acumula dany genètic i augmenten els nivells d’inestabilitat genòmica. De manera que aquests animals són més propensos a desenvolupar tumors”.

“En aquest treball” ha dit l’investigador “hem trobat el mecanisme que confirma i explica les propietats antitumorals de SirT2 i que relaciona encara més la funció de les sirtuïnes amb el control de la memòria epigenètica de la cèl·lula”.

Referència de l’article

Serrano L., Martínez-Redondo P.*, Marazuela-Duques A.*, Vázquez N. B., Dooley S.J., Voigt P., Beck D.B.*, Kane-Goldsmith N., Tong Q., Rabanal R.M., Fondevila D., Muñoz P.*, Krüger M., Tischfield J.A. and Vaquero A.*. The Tumor supressor SirT2 regulates cell cycle progression and genome stability by modulating the mitotic deposition of H4K20 methylation. Genes&Development. Published in Advance March 6, 2013, doi:10.1101/gad.211342.112