Investigadors de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) han liderat un estudi publicat a PLoS One que demostra que la cancel·lació d’un membre de la família d’enzims NADPH oxidases, NOX4, juga un important paper en fibrosi hepàtica.

La recerca parteix de l’estudi de la funció d’una citoquina, anomenada factor de creixement transformant tipus beta (TGF-beta), en la fisiopatologia del fetge, que és una de les principals línies de recerca del grup de claus biològiques del fenotip invasiu i metastàtic de l’IDIBELL, dirigit per Isabel Fabregat.

Aquest treball està relacionat amb els processos de fibrosi hepàtica. Es tracta d’una patologia en la qual té lloc una sobreproducció de proteïnes de matriu extracel·lular en el teixit hepàtic. Durant la fibrosi, els nivells del TGF-beta augmenten i es produeix una activació de les cèl·lules productores de matriu extracel·lular i altres possibles fenòmens que condueixen a la mort dels hepatòcits.

Dues cares

El TGF-beta és una citocina molt complexa. D’una banda, és un destacat supressor tumoral en estadis primerencs de formació de tumors. No obstant això, les cèl·lules s’adapten per escapar als senyals inhibidors del creixement i, en aquestes condicions, el TGF-beta és capaç de potenciar la progressió tumoral contribuint a la metàstasi.

L’estudi publicat a PloS One part d’una col·laboració entre l’IDIBELL i l’Institut d’Investigació de Càncer de la Medical University of Vienna (Àustria), del grup de recerca de Wolfgang Mikulits, coautor de l’estudi, que han aportat models cel·lulars i animals. L’anàlisi en mostres de pacients ha estat possible gràcies a la col·laboració amb l’Hospital Universitari Fundació Alcorcón i la Universitat Complutense de Madrid.

L’objectiu del treball era analitzar rutes per sota del TGF-beta, és a dir, les vies induïdes per aquesta citoquina que puguin ser responsables del procés que dóna lloc a l’aparició de fibrosi, de l’activació de les cèl·lules productores de matriu extracel·lular i de la mort dels hepatòcits.

Diversos estudis previs han demostrat, tant in vitro com in vivo, que seria possible inhibir el TGF-beta per tal de disminuir la fibrosi. No obstant això, el TGF-beta és un supressor tumoral. Si s’administra un fàrmac anti TGF-beta a persones que estan patint un procés de fibrosi hepàtica es corre el risc d’eliminar un potencial factor de supressió tumoral, “i això és molt important en un procés de fibrosi, que indueix un dany crònic en el fetge i que pot derivar en un carcinoma hepàtic. Per això, en aquesta situació, l’administració d’un fàrmac que és un inhibidor d’un factor supressor podria contribuir a una major probabilitat d’aparició de tumors “, comenta la Dra. Fabregat.

Diversos laboratoris estan estudiant les vies per sota del TGF-beta que mitjançant el procés fibròtic, per poder mantenir altres vies induïdes pel TGF-beta que inhibeixin la formació del tumor. El grup d’investigació ha demostrat que un membre d’una família d’enzims implicats en processos d’oxidació, la NOX4, que actua en la via del TGF-beta, juga un important paper en la fibrosi, tant en in vivo, en models experimentals de fibrosi de ratolí, com in vitro, amb cèl·lules en cultiu. “Cancel·lant NOX4 es preveu tant l’activació de les cèl·lules productores de matriu extracel·lular com la mort dels hepatòcits”, conclou la investigadora de l’IDIBELL.

Aplicacions mèdiques

El treball també demostra que els nivells de NOX4 són molt alts en mostres de pacients en diferents estadis de fibrosi provocada per infecció amb virus d’hepatitis C. Actualment hi ha al mercat inhibidors per NOX4, de manera que l’estudi indica la seva potencialitat clínica i explica com podrien actuar si s’empren com a tractament en pacients amb fibrosi hepàtica.

Referència de l’article

Sancho P, Mainez J, Crosas-Molist E, Roncero C, Fernández-Rodriguez CM, Pinedo F, Huber H, Eferl R, Mikulits W, Fabregat I.NADPH Oxidase NOX4 Mediates Stellate Cell Activation and Hepatocyte Cell Death during Liver Fibrosis Development. PLoS One. 2012; 7(9):e45285. doi: 10.1371/journal.pone.0045285. Epub 2012 Sep 26.